研究助成

2021年度 薬学系研究助成

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PITChシステムを用いた日本人特有の薬物代謝個人差を予測可能な肝細胞モデルの作製

研究題目 PITChシステムを用いた日本人特有の薬物代謝個人差を予測可能な肝細胞モデルの作製
年度/助成プログラム 2021年度　薬学系研究助成
所属 立命館大学 薬学部分子薬物動態学研究室
氏名 根来 亮介
キーワード シトクロムP450 / 肝細胞 / ゲノム編集 / UGT1A1 / CRISPR-Cas9
研究結果概要 CRISPR-Cas9 システムを基盤にしたゲノム編集技術である PITCh システムを用いて、ヒト肝癌由来細胞株 HepG2 細胞にヒト肝細胞と比べ発現量の低い複数の薬物代謝酵素 (CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、UGT1A1、P450 oxidoreductase) を高発現させることに成功した (Negoro et al., Cells, 2022, PMID: 35626714) 。さらに、アジア人特有の SNP である CYP2D6*10 遺伝子発現カセットを挿入した HepG2 細胞 (CYP2D6*10 KI-HepG2 細胞) を作製した。臨床の知見と一致して、CYP2D6*10 KI-HepG2 細胞における CYP2D6 遺伝子発現量は、ゲノム編集 HepG2 細胞と同程度の発現量を示した。一方、CYP2D6*10 KI-HepG2 細胞における CYP2D6 タンパク質発現量および活性は低い値を示した。以上の結果より、安価に再現性良く肝代謝を評価できる肝細胞モデルを構築することに成功した。
公表論文 Generation of HepG2 Cells with High Expression of Multiple Drug-Metabolizing Enzymes for Drug Discovery Research Using a PITCh System. Cells, 11, 1677 (2022).

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