研究助成
2023年度 医学系研究助成（精神・神経・脳領域）
繊毛内タンパク質輸送制御に着目した網膜色素変性症の分子病態メカニズムの解明と治療法開発の基盤構築
| 研究題目 | 繊毛内タンパク質輸送制御に着目した網膜色素変性症の分子病態メカニズムの解明と治療法開発の基盤構築 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2023年度 医学系研究助成（精神・神経・脳領域） |
| 所属 | 大阪大学 蛋白質研究所分子発生学研究室 |
| 氏名 | 茶屋 太郎 |
| キーワード | 繊毛（線毛） / 網膜 / 視細胞 / 細胞内輸送 / リン酸化 |
| 研究結果概要 | 私たちはタンパク質リン酸化酵素Ickが、繊毛の形成や機能に必須である繊毛内タンパク質輸送（IFT）を制御することを見出していた。また以前にMakが網膜視細胞の繊毛に局在し、Makの変異で網膜変性が引き起こされることを報告し、その後、MAKは日本をはじめ世界で繊毛病（網膜色素変性症）の原因遺伝子であることが明らかとなった。本研究では、リン酸化酵素MakもIckと同様の機能を担い、MakとIckがIFTの制御に対して中心的な役割を担い、網膜視細胞の生存に必須であることを見出した。また、アデノ随伴ウイルスベクターを用いたIckの網膜視細胞における発現や、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）に対する阻害剤の投与によるIckの活性化により、網膜色素変性症モデルMak欠損マウスで観察される網膜変性が抑制された。さらに、IckやMakの過剰発現やFGFR阻害剤処理により、繊毛病原因遺伝子のノックダウンによりIFTの逆行性輸送を障害させた細胞において、繊毛の形成や機能の異常がレスキューされた。以上の結果より、Ickの活性化により網膜色素変性症をはじめとした繊毛病を治療できる可能性が示された。 |
| 公表論文 |
1. Dysfunction of Unc119, a Transducin-Binding Protein, Leads to Cone-Rod Dystrophy through Activating JAK-Stat and NF-κB Inflammatory Pathways in the Mouse Retina. J. Neurosci. 2025 Nov 26;45(48):e2245242025. 2. Kinase-dependent regulation of ciliary protein transport and its implications for therapy. Front. Mol. Biosci. 2025 Jun 25;12:1638737. 3. Ccrk-Mak/Ick signaling is a ciliary transport regulator essential for retinal photoreceptor survival. Life Sci. Alliance. 2024 Sep 18;7(11):e202402880. 4. The deubiquitinase Otud7b suppresses cone photoreceptor degeneration in mouse models of retinal degenerative diseases. iScience. 2024 Mar 1;27(4):109380. 5. The Rax homeoprotein in Müller glial cells is required for homeostasis maintenance of the postnatal mouse retina. J. Biol. Chem. 2023 Nov 15:105461. |