研究助成
2023年度 医学系研究助成（臨床）
重症SLE患者の全エクソーム解析により同定された新規TLR7機能獲得変異の解析を通した、新たな自己免疫疾患制御法開発の基盤構築
| 研究題目 | 重症SLE患者の全エクソーム解析により同定された新規TLR7機能獲得変異の解析を通した、新たな自己免疫疾患制御法開発の基盤構築 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2023年度 医学系研究助成（臨床） |
| 所属 | 千葉大学医学部附属病院 アレルギー・膠原病内科 |
| 氏名 | 目黒 和行 |
| キーワード | 全身性エリテマトーデス（SLE） / TLR７ / 遺伝性免疫異常症 / 免疫センサー |
| 研究結果概要 | 重症発症小児全身性エリテマトーデス（SLE）患者の全エクソーム解析により、TLR7のLRR-CTドメインに位置する新規de novoミスセンス変異 V825M を同定した。NF-κBレポーターアッセイにて、V825MはR848等の合成低分子リガンドのみならず、グアノシンおよびそのアナログに対しても顕著な機能獲得（gain-of-function）活性を示した。さらにCRISPR-Cas9により作製したTlr7 V826M ノックインマウス（VarMマウス）は、脾腫・肝腎の自発性炎症・血球減少・抗核抗体産生に加え、患者と同様の十二指腸炎を自然発症し、患者のSLE病態を忠実に再現した。重要な所見として、V825Mおよびダイマー界面に位置する既知変異（F507L/S, L528I）は、野生型TLR7では応答しないssRNA配列にも応答性を獲得しており、リガンド認識特異性の拡張がSLE発症の新規分子基盤である可能性を示した。本成果は、自然免疫センサーにおけるリガンド特異性の変化がヒト自己免疫疾患を惹起しうるという新たなパラダイムを提示した。 |
| 公表論文 |
TLR7 Variants Enhance Responsiveness and Broaden RNA Specificity To Drive Human Lupus Asuka Takayama, Kazuyuki Meguro, Takuma Shibata, Fumiya Yamaide, Yuji Imai, Yoshiyuki Goto, Yosuke Nishio, Taichi Oso, Tomoyuki Numata, Kotaro Suzuki, Keishi Etori, Takahiro Kageyama, Takashi Ito, Ai Maeda, Hiroyuki Yagyu, Takeshi Yamamoto, Junichi Ishikawa, Kiyoshi Hirahara, Hiromichi Hamada, Tomoo Ogi, Tomohiko Ichikawa, Emi K. Nishimura, Tsuyoshi Koide, Toshiyuki Shimizu, Kensuke Miyake, Hiroshi Nakajima medRxiv 2025.11.07.25338211; doi: https://doi.org/10.1101/2025.11.07.25338211 |