研究助成
2023年度 医学系研究継続助成（がん領域（臨床））
大腸癌治療に資する分解害剤開発を基軸とした新たな p53 活性化機構の解明
| 研究題目 | 大腸癌治療に資する分解害剤開発を基軸とした新たな p53 活性化機構の解明 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2023年度 医学系研究継続助成（がん領域（臨床）） |
| 所属 | 大阪大学 大学院医学系研究科 消化器外科学講座II |
| 氏名 | 高橋 秀和 |
| キーワード | 進行再発大腸癌 / BRAF変異 / p53 / DNA損傷応答 |
| 研究結果概要 | MAPK経路における最も頻繁な変異の一つであるBRAFV600Eは、大腸がん（CRC）の予後不良因子である。p53を主に活性化する癌遺伝子誘導性DNA損傷応答（DDR）は、細胞の悪性形質転換に対する重要なメカニズム的障壁である。本研究では、野生型TP53、KRAS、およびBRAFを有する2つのCRC細胞株、SW48とLIM1215において、BRAFV600E誘導性DDRの応答を評価した。SW48細胞の増殖は著しく減少したが、LIM1215細胞の増殖は増加した。BRAFV600Eの発現はSW48細胞において癌遺伝子誘導性DDRシグナル伝達を活性化したが、LIM1215細胞では活性化しなかった。化学療法剤は両細胞株において同様にDDRを活性化した。癌遺伝子誘導性DDRが起こらないLIM1215細胞の増殖は、MDM2阻害剤によるp53活性化とMEK阻害の併用によって相乗的に抑制された。BRAFV600E変異を有するTP53野生型大腸がんに対するp53活性化とMAPK阻害の併用療法が治療効果を発揮する可能性が示される。 |
| 公表論文 |
BRAFV600E-induced distinct DNA damage response defines the therapeutic potential of p53 activation for TP53 wild- type colorectal cancer. Carcinogenesis, 2024, 45, 857–867 |