研究助成
2023年度 ビジョナリーリサーチ助成（スタート）
DNA損傷応答に着目した分子標的薬の根源的な耐性克服を目指す新規肺がん治療の開発
| 研究題目 | DNA損傷応答に着目した分子標的薬の根源的な耐性克服を目指す新規肺がん治療の開発 |
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| 年度/助成プログラム | 2023年度 ビジョナリーリサーチ助成（スタート） |
| 所属 | 国立がん研究センター 腫瘍免疫研究分野 |
| 氏名 | 田中 広祐 |
| キーワード | 分子標的薬 / 薬剤耐性 / DNA損傷応答 / 肺がん |
| 研究結果概要 | 【背景】EGFR遺伝子変異およびKRASG12C変異肺がんでは分子標的薬が高い奏効率を示す一方、ほぼ全例で耐性を獲得する。耐性機序は多様かつ重複するため、本研究では共通の“ボトルネック”としてDNA損傷応答（DDR）に着目した。【研究成果】約1400種のHTSにより、KRASG12C阻害薬ソトラシブと相乗効果を示すDDR阻害薬を同定し、特にWEE1阻害薬が強い効果を示した。WEE1阻害はin vitroでアポトーシスを増強し、in vivoでも長期的な腫瘍抑制を維持した。さらに耐性細胞でWEE1発現上昇を認め、過剰発現でソトラシブ感受性が低下したことから、WEE1が主要耐性因子と考えられた。機序解析では、WEE1阻害が抗アポトーシス因子MCL-1の翻訳・蛋白安定性を低下させることを明らかにした。加えて、患者由来PDXでも併用効果を確認し、HTSを基盤とした耐性克服を可能とするコンビネーション治療開発モデルを構築した。 |
| 公表論文 |
1) WEE1 confers resistance to KRASG12C inhibitors in non-small cell lung cancer. Cancer Lett (2025) 24;611:217414. 2) Apoptosis in Cancer Biology and Therapy. Annu Rev Pathol (2025);20(1):303-328. |