研究助成
2023年度 ビジョナリーリサーチ継続助成（ホップ）
構造に指南された、がんの克服を目指したリゾリン脂質受容体作動薬の創出
| 研究題目 | 構造に指南された、がんの克服を目指したリゾリン脂質受容体作動薬の創出 |
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| 年度/助成プログラム | 2023年度 ビジョナリーリサーチ継続助成（ホップ） |
| 所属 | 東京大学 大学院理学系研究科生物科学専攻濡木研究室 |
| 氏名 | 志甫谷 渉 |
| キーワード | GPCR / 脂質受容体 / クライオ電子顕微鏡法 |
| 研究結果概要 | 研究では、がん免疫・炎症制御に関与するリゾリン脂質受容体を標的とし、構造情報に基づく作動薬創出の基盤構築を進めた。リゾホスファチジルセリン受容体GPR34について、リガンド結合型GPR34–Gi複合体のクライオ電子顕微鏡構造を決定し、リゾリン脂質の脂肪酸鎖を収容する疎水性ポケット、セリン頭部を認識する極性相互作用、ならびにGi活性化に伴う受容体細胞内側の構造変化を明らかにした（Izume et al., Nat. Commun. 2024）。これにより、GPR34の選択性と作動活性を高めるための構造基盤を提示した。さらに、阻害剤結合状態の解析に向けて、受容体を安定化するBRIL融合体と抗体Fabを組み合わせたBRIL–Fab系を導入し、阻害剤複合体を約4 Å分解能で構造決定した。作動薬型・阻害剤型の構造比較により、リガンド結合ポケットの可塑性、活性化を規定する構造要素、阻害剤による不活性化機構の理解が進展した。これらの成果は、標的受容体の精密な薬理制御を可能にし、がん克服を目指したリゾリン脂質受容体作動薬の合理的設計に資する分子指針を与えるものである。 |
| 公表論文 |
Structure of a lasso peptide bound ETB receptor provides insights into the mechanism of GPCR inverse agonism. Wataru Shihoya et al, Nature communications 16(1) 3446-3446 2025 Structural insights into the agonist selectivity of the adenosine A3 receptor. Hidetaka S Oshima, Akiko Ogawa, Fumiya K Sano, Hiroaki Akasaka, Tomoyoshi Kawakami, Aika Iwama, Hiroyuki H Okamoto, Chisae Nagiri, Fan-Yan Wei, Wataru Shihoya, Osamu Nureki Nature communications 15(1) 9294-9294 2024 Structural mechanisms of potent lysophosphatidic acid receptor 1 activation by nonlipid basic agonists. Hiroaki Akasaka, Fumiya K Sano, Wataru Shihoya, Osamu Nureki Communications biology 7(1) 1444-1444 2024 Structural basis for lysophosphatidylserine recognition by GPR34. Tamaki Izume…Wataru Shihoya, Osamu Nureki Nature communications 15(1) 902-902 2024 |