研究助成
2023年度 ハイリスク新興感染症研究助成
非典型核酸高次構造を標的とした抗デングウイルス薬研究
| 研究題目 | 非典型核酸高次構造を標的とした抗デングウイルス薬研究 |
|---|---|
| 年度/助成プログラム | 2023年度 ハイリスク新興感染症研究助成 |
| 所属 | 東京農工大学 大学院工学研究院 生命有機化学講座 |
| 氏名 | 寺 正行 |
| キーワード | グアニン四重鎖 / ウイルス感染症 / RNA標的創薬 |
| 研究結果概要 | 本研究では、ウイルスＧ４を標的とする抗ウイルス創薬基盤の構築を進めた。まず、１６５種の配列についてライトアップＧ４リガンドとの結合データを取得し、Ｇ４予測器を再学習した結果、Ｇ４形成判定ではＡＵＣ９０％超を達成した。一方、薬剤誘導性を反映するＫｄ予測では相関係数０．７３にとどまり、低結合活性領域の精度向上が今後の課題である。ＤＥＮＶ１－４ゲノムから予測した２９配列は、ＣＤ測定により全てＧ４形成が確認され、現行モデルの有用性が示された。さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来Ｇ４を組み込んだＧＦＰレポーターを構築し、Ｇ４結合化合物による翻訳阻害を確認し、Ｇ４標的抗ウイルス活性のＰｏＣを得た。再現性と相対評価の向上に向け、Ｄｕａｌ－Ｌｕｃ系も作製中である。Ｇ４鋳型テンプレート合成、Ｇ４Ｌ－ＰＲＯＴＡＣ３種の合成、ＦＲＥＴ－ｃｏｍｐアッセイの開発も進展し、選択的Ｇ４リガンド評価法の特許出願を準備中である。加えて、蛍光標識Ｔ０３２を用いた感染細胞染色により、感染細胞内での化合物蓄積とＧ４形成を可視化し、成果を論文発表した。 |
| 公表論文 |
[1] Evaluation of the effects of G4 ligands on the interaction between G-quadruplexes and their binding proteins, Chem. Commun. 2025, 61, 11790–11793. [2] Targeting G-Quadruplex with Bis-thiourea Compounds Inhibits SARS-CoV-2 Replication, ACS Infect. Dis. 2025, 11, 2131–2144. [3] Degradation of G‐Quadruplex‐Binding Proteins by G4L‐PROTAC via Quaternary Complex Formation, Angew. Chemie Int. Ed. 2025, 64, e202515045. [4] Topology-selective photo-crosslinking of G-quadruplexes via dual G-quartet and groove recognition, Chem. Commun. 2024, 60, 13550–13553. |